Dlaczego psychiatra i psycholog powinni stosować psychobiotyki u swoich pacjentów?

Mikrobiota jelitowa pełni kluczową rolę nie tylko w procesach trawiennych, ale również m.in. w istotnym stopniu moduluje procesy metaboliczne. Ponadto, będąc jednym z elementów osi mózgowo-jelitowej, wpływa w dużej mierze na funkcjonowanie mózgu, a tym samym na procesy poznawcze.

Psychobiotyki modulujące mikrobiotę jelitową obniżają poziom kortyzolu we krwi, zmniejszają intensywność lęku i wspierają stabilność nastroju. Nowe badania pokazują, że skład mikroorganizmów ma jednak nie tylko wpływ na szeroko pojęte zdrowie fizyczne i psychiczne, ale również na skuteczność farmakoterapii. Na szczególną uwagę zasługują leki stosowane w psychiatrii, które często charakteryzuje niekorzystny profil metaboliczny. Liczne opracowania kliniczne dowiodły, że psychofarmaceutyki działając przeciwdrobnoustrojowo, wywołują istotne zmiany w liczebności głównych typów mikroorganizmów jelitowych, czego konsekwencją są zaburzenia metaboliczne. Ponadto coraz więcej badań potwierdza, że mikrobiota odgrywa ważną rolę np. w przyswajalności danego leku, modulując tym samym jego skuteczność.

Modulacja i stabilizacja mikrobioty wydają się obiecującym kierunkiem dalszych poszukiwań możliwości radzenia sobie z zaburzeniami metabolicznymi podczas psychofarmakoterapii, które to w głównej mierze prowadzą do przerwania leczenia, co z kolei jest negatywne w skutkach, jeśli chodzi o przebieg chorób psychicznych. Nie ulega więc wątpliwości, że dogłębna analiza mikrobioty ma potencjał do zwiększenia indywidualnej reakcji na psychofarmaceutyki. Poza tym może umożliwić ona dobór odpowiednich prebiotyków, probiotyków czy niezbędnych w opiece psychiatrycznej psychobiotyków, które powinny być jednym z filarów terapii celowanej, umożliwiającej optymalne leczenie pacjenta w ujęciu holistycznym.

Celem opracowania jest przedstawienie znaczenia mikrobioty jelitowej w zaburzeniach psychicznych ze szczególnym uwzględnieniem stresu oraz możliwości zastosowania jej modulacji w terapii tych zaburzeń.

Wprowadzenie

Opieka psychiatryczna to skomplikowany proces, który wymaga dużego zaangażowania i czasu. Pacjent zgłaszający się do gabinetu psychiatrycznego najczęściej szuka pomocy ze względu na zaburzenia w zachowaniu, które uniemożliwiają mu dalsze funkcjonowanie na akceptowalnym przez niego poziomie. Zaburzenia zachowania są podstawowym objawem chorób psychicznych, jednak o ich charakterystyce decyduje nie tylko specyfika danej jednostki chorobowej, ale również inne czynniki, m.in. procesy zapalne, czynniki psychosocjalne, skład mikrobioty jelitowej (którą stanowi zbiór wszystkich mikroorganizmów zasiedlających różne odcinki przewodu pokarmowego), czynniki neuroendokrynne czy umiejętność radzenia sobie ze stresem [1] (rycina1).

Wiele chorób psychicznych objawia się podobnymi zaburzeniami zachowania, dlatego dopiero w standaryzowanym procesie diagnostycznym, przeprowadzonym według określonych wytycznych, można postawić właściwą diagnozę niezbędną do wdrożenia odpowiedniej terapii. Szczególnie w psychiatrii i psychoterapii dzieci i młodzieży proces diagnostyczny jest długotrwały i odgrywa podstawową rolę. Przede wszystkim u młodszych dzieci wiodącym objawem są niespecyficzne zaburzenia zachowania, które wymagają szczegółowej obserwacji i analizy. Niepodważalny jest jednak fakt, że duże natężenie stresu jest nieodłącznym elementem każdej choroby psychicznej [2]. Celem opracowania jest przedstawienie znaczenia mikrobioty jelitowej w zaburzeniach psychicznych ze szczególnym uwzględnieniem stresu oraz możliwości zastosowania jej modulacji w terapii tych zaburzeń.

Stres

Stres oraz zdrowie psychiczne to pojęcia, które nie doczekały się uniwersalnej definicji. Aktualnie w psychologicznych ujęciach stresu dominuje stanowisko relacyjne, które mówi, że stres to interakcja między człowiekiem a jego otoczeniem, którą jednostka postrzega jako wymagającą adaptacji lub przekraczającą jej możliwości radzenia sobie z nią. To subiektywna ocena jednostki, a nie obiektywne cechy sytuacji, decyduje o tym, czy relacja jest postrzegana jako stresująca [3].

Jednak stres, podobnie jak strach, pełni ewolucyjnie bardzo ważną rolę. Nie należy zapomnieć, że stres w początkowej fazie i umiarkowanym nasileniu jest czynnikiem niezwykle motywującym i prowadzi do skutecznej aktywacji procesów psychologicznych. Jest on zatem źródłem efektywnej pracy nad danym problemem. Dopiero „pod wpływem przedłużającego się i silniejszego stresu następuje obniżenie poziomu czynności psychicznych” (Krocz 2020). Gdy taki stan się utrzymuje lub natężenie stresu gwałtownie wzrasta, dochodzi do tzw. fazy destrukcyjnej stresu, w której miejsce ma upośledzenie funkcji poznawczych i wykonawczych.

Odczuwanie stresu jest procesem bardzo subiektywnym, podobnie zresztą jak odporność na stres. Fizjologicznie reakcja organizmu na stres odbywa się jednak według konkretnych schematów, które doskonale można wytłumaczyć reakcjami biochemicznymi.

Przy głębszej analizie można by wysunąć tezę, że niemalże każde wydarzenie czy też każdy bodziec mogą być powodem stresu, np. fizjologiczne reakcje takie jak głód, pragnienie, niedobór snu czy wahania hormonalne. Wszystkie te bodźce analizowane są w różnych regionach mózgu. Jako odpowiedź na zaistniałą sytuację zostają uruchomione reakcje wegetatywne i emocjonalne [4].

W organizmie istnieją dwa główne szlaki uruchamiające kaskady reakcji w odpowiedzi na bodźce stresowe. Pierwszym szlakiem jest niemalże natychmiastowa odpowiedź wegetatywna, która prowadzi do wyrzutu adrenaliny i noradrenaliny z nadnerczy. Organizm w ekspresowym tempie przygotowany jest do walki lub ucieczki. Przy utrzymującym się zagrożeniu, a właściwie poczuciu, że takie zagrożenie ma miejsce, aktywowany zostaje drugi szlak biegnący m.in. przez oś podwzgórze–przysadka–nadnercza, czyli oś HPA. Podwzgórze stanowi punkt łączący bezpośrednio kanał biochemiczny z kanałami nerwowymi. To właśnie tą drogą wszelkiego rodzaju procesy psychiczne mogą wpływać na zmianę reakcji biochemicznych w organizmie. I to właśnie z podwzgórza uwalniany zostaje hormon kortykoliberyny (CRH), który oddziałując na przysadkę prowadzi do uwalniania do krwioobiegu kortykotropiny (ACTH). Ta z kolei pobudza korę nadnerczy do wydzielania m.in. glikokortykosteroidów, z których u ludzi w największym stężeniu występuje kortyzol. Kortyzol jako hormon stresu wpływa na metabolizm lipidów, węglowodanów i białek oraz na funkcjonowanie układu immunologicznego. Biochemiczno-fizjologiczne przemiany objawiają się m.in. kołataniem serca, przyspieszonym oddechem, drżeniem rąk, suchością w ustach, poceniem się czy reakcjami jelitowymi takimi jak np. nagłe skurcze i biegunka. Te somatyczne reakcje są ewolucyjnie niezwykle ważnym elementem w walce o przetrwanie. W sytuacji ekstremalnego zagrożenia organizm ma za zadanie skupić się wyłącznie na przeżyciu [5]. W konsekwencji mózg za pomocą hormonów nie tylko ogranicza do minimum ukrwienie jelit i produkcję śluzu, ale również niejako „pozbywa” się pokarmu indukując biegunkę i wymioty. Krew, a wraz z nią dopływ energii, zostaje przekierowana do mięśni i mózgu koordynującego program katastroficzny. Te ewolucyjne procesy umożliwiały ludziom przetrwanie i w dalszym ciągu oddziałują na nasz organizm, nie zważając na to, że obecnie doszło do przewartościowania bodźców stresowych. U osób wrażliwych na stres wystąpienie publiczne czy kłopoty finansowe aktywują program katastroficzny w mózgu, tak samo jak uprzednio zagrożenie atakiem dzikich zwierząt czy powódź. Przewlekły stres ma zatem naturalnie wpływ na kondycję przewodu pokarmowego, zdrowie fizyczne i psychiczne.

Model podatności na stres

Stres (fazy reakcji stresowej przedstawia rycnia 2) jest uważany za jeden z czynników prowadzących do rozwoju zaburzeń psychicznych [6]. Tę zależność doskonale przedstawia model podatności na stres (rycina 3) [7], który obrazuje teorię psychologiczną, mówiącą o zależności pomiędzy czynnikami wewnętrznymi i buforującymi a podatnością na stres, która wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zachorowania na różne choroby, w tym choroby psychiczne.

Do czynników wewnętrznych zaliczamy m.in. genetykę, czynniki biologiczne i komórkowe oraz skład mikrobioty jelitowej [8]. Do czynników buforujących należą natomiast różne czynniki psychospołeczne, takie jak stabilność finansowa, uregulowany tryb życia, poczucie bezpieczeństwa czy wykształcenie.

Suma tych czynników warunkuje to, jak duże obciążenie jest w stanie znieść dany człowiek, zanim osiągnie on tzw. poziom krytyczny, w którym dochodzi do dekompensacji. Dekompensacja może objawiać się w najróżniejszy sposób i nie zawsze musi być manifestacją poważnej choroby psychicznej. Do wachlarza zachowań typowych dla przeciążenia należą wszelkiego rodzaju wybuchy złości, płaczu, krzyk, zachowania agresywne, ale też autoagresywne. Podsumowując, dekompensacja to stan psychiczny, w którym dana osoba nie jest w stanie wyregulować swoich emocji, a te szukając ujścia manifestują się w zachowaniach nietypowych dla konkretnej jednostki.

Dekompensacja jest zatem naturalnym mechanizmem obronnym organizmu, który w sytuacji ekstremalnej pozwala wyregulować emocje. Niestety, jeżeli dana osoba permanentnie znajduje się w stanie pobudzenia i już niewielkie niepowodzenia czy sytuacje codzienne prowadzą do dekompensacji, dochodzi do wyczerpania zasobów, dlatego że organizm nie ma możliwości regeneracji. Organizm znajdujący się w programie katastroficznym nie tylko choruje fizycznie, poświęcając zdecydowanie zbyt dużą część energii na procesy gwarantujące przeżycie w warunkach ekstremalnych, ale też psychicznie. Osoba podświadomie nastawiona na walkę o przetrwanie nie znajduje czasu na refleksję, odpoczynek, psychohigienę czy kreatywność. Z czasem nie jest w stanie funkcjonować tak, jak by chciała lub tak, jak oczekuje od niej otoczenie. I to właśnie problem w wykonywaniu swoich obowiązków często motywuje do wizyty u specjalisty.

W procesie diagnostycznym przeważnie bardzo szybko widać obciążenie stresem, a starając się zoptymalizować możliwości radzenia sobie z nim, terapeuci przede wszystkim skupiają się na poprawie czynników zewnętrznych, czyli tych, które odgrywają jedynie rolę bufora w przedstawionym modelu.

Modulacja tychże czynników jest oczywiście niezwykle istotnym elementem psychoterapii, która według międzynarodowych wytycznych jest uznaną metodą leczenia licznych zaburzeń psychicznych. Psychoterapia odgrywa szczególną rolę w leczeniu dzieci i młodzieży, ponieważ w wielu przypadkach jest ona podstawowym instrumentem terapeutycznym. Głównym celem psychoterapii jest zrozumienie problemu i modulacja własnego zachowania oraz poprawa wspomnianych powyżej czynników psychospołecznych. Niestety podczas terapii rzadko uwzględnia się czynniki wewnętrzne, które odgrywają niezwykle ważną rolę w procesie radzenia sobie ze stresem, który opiera się na swojego rodzaju dualności.

Bodźce, które oddziałują na mózg, są interpretowane indywidualnie na podstawie dotychczasowej wiedzy i doświadczeń. Jeżeli jakiś bodziec zostanie uznany za stresujący, mózg uruchamia wyżej opisaną kaskadę reakcji biochemicznych, w wyniku których dochodzi m.in. do wyrzutu kortyzolu. Kortyzol oddziałuje na pracę różnych narządów, w tym jelit. W jelitach dochodzi do zmiany składu mikrobioty jelitowej, a ta z kolei nieustannie informuje mózg o tym, w jakim stanie znajduje się aktualnie „świat wewnętrzny” organizmu. Mikrobiota za pomocą metabolitów bakteryjnych wysyła informacje do mózgu. Jeżeli są one niepokojące i wskazują na zachwianą równowagę wewnętrzną, mózg próbuje ochronić organizm aktywując m.in. emocjonalne procesy katastroficzne. Dochodzi do zwiększenia uwagi i próby szybkiej identyfikacji dalszych potencjalnych zagrożeń. W wyniku tych zabiegów człowiek zaczyna dostrzegać zagrożenie tam, gdzie go nie ma i interpretuje potencjalnie neutralne bodźce jako stresujące, zamykając to błędne koło. Dlatego w opiece psychiatrycznej tak ważne jest kompleksowe spojrzenie na powszechnie występujące przeciążenie stresem z uwzględnieniem czynników wewnętrznych, które są niejako podwaliną dla wzorców zachowań i radzenia sobie w sytuacjach kryzysowych.

Korzystne czynniki wewnętrzne, w tym skład mikrobioty jelitowej, umożliwiają efektywne radzenie sobie ze stresem, a w konsekwencji chronią przed skutkami dekompensacji, które mogą objawiać się wachlarzem różnych zachowań, a nawet rozwojem choroby psychicznej. Modulując czynniki wewnętrzne dajemy pacjentowi szanse na przerwanie błędnego koła i wyjście z programu katastroficznego. Z takim fundamentem zdecydowanie łatwiej o sukcesy terapeutyczne.

Rycina 3. ilustruje zależność między odpornością na stres a nasileniem stresu wymaganym do wywołania objawów dekompensacji psychicznej – im wyższa odporność, tym większy poziom stresu jest potrzebny, aby pojawiły się objawy. Na rycinie 3b przedstawiono zarówno czynniki wewnętrzne, jak i zewnętrzne (zwane również buforowymi), które wpływają na odporność na stres. Z ryciny wynika, że to czynniki wewnętrzne odgrywają kluczową rolę w budowaniu odporności, a wśród nich szczególne znaczenie ma mikrobiota jelitowa, co potwierdza się u wielu osób.

Model podatności (odporności) na stres.

Mikrobiota jelitowa

Fakt, że jelita zamieszkiwane są przez różne mikroorganizmy, znany jest od lat. Jednak dopiero dzięki badaniom naukowym przeprowadzonym w ostatnich latach coraz lepiej rozumiemy funkcje i znaczenie mikrobioty jelitowej. Wiadomo np., że jest ona kluczowym elementem funkcjonowania osi mózgowo-jelitowej oraz że ma wpływ nie tylko na procesy fizyczne, ale również psychiczne. Niektórzy naukowcy ze względu na rolę, jaką mikrobiota jelitowa pełni w ludzkim organizmie, nazywają ją osobnym narządem [9]. Każdy człowiek posiada unikatową mikrobiotę jelitową, która podlega ciągłym zmianom. Liczba i rodzaj mikroorganizmów na poszczególnych piętrach przewodu pokarmowego są różne. Warunki środowiskowe takie jak dostępność tlenu i składników odżywczych, wartość pH, szybkość pasażu treści pokarmowej, a nawet budowa oraz właściwości immunologiczne nabłonka jelitowego, determinują nie tylko ilość, ale i rodzaj mikroorganizmów, które zasiedlają mikrobiotę jelitową. Poza tym płeć oraz czynniki epigenetyczne – sposób żywienia, stosowane leki, używki, przebyte choroby, szerokość geograficzna czy też wiek – wpływają na kształtowanie się indywidualnej dla każdego człowieka mikrobioty jelitowej [10]. Nie przeszkadza to jednak naukowcom w odkrywaniu coraz to nowszych cech wspólnych mikrobioty jelitowej i w dokładniejszym poznawaniu poszczególnych drobnoustrojów oraz wpływu, jaki mają one na funkcjonowanie organizmu, a także fizyczne oraz psychiczne zdrowie człowieka.

Mikrobiota ma znaczący wpływ na kształtowanie się i modulację osi mózgowo- jelitowej [11]. Naukowcy odkryli, że mikrobiota jelitowa jest również zaangażowana w rozwój odpowiedzialnego za pamięć hipokampa oraz ciała migdałowatego jako ośrodka alarmowego mózgu, a także w procesy mielinizacji neuronów kory przedczołowej odpowiedzialnej za funkcje wykonawcze [4]. Ponadto aktywność metaboliczna mikrobioty jest porównywalna do wątroby. Mikroorganizmy tworzące ekosystem jelitowy rozkładają niestrawione resztki pokarmowe w drodze fermentacji oraz uczestniczą w sprawnej i szybkiej eliminacji szkodliwych antygenów obecnych w świetle jelita. Mikrobiota jelitowa jest zaangażowana w produkcję witaminy K i witamin z grupy B oraz, przez wytwarzanie hydrolazy, w efektywne trawienie lipidów. Dodatkowymi produktami przemiany materii mikroorganizmów są krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe niezbędne dla prawidłowego funkcjonowania komórek jelita. Mikroby stymulują syntezę mucyn, które chronią endothelium przed inwazją patogenów i toksyn. Oddziałują one także na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) m.in. przez produkcję oraz modulację stężenia wybranych neuromediatorów, takich jak serotonina, histamina, acetylocholina, noradrenalina, melatonina czy kwas gamma-aminomasłowy. Dodatkowo mikroby mają wpływ na ekspresję receptorów tych neuroprzekaźników w mózgu przez stymulację komórek układu immunologicznego do wyrzutu cytokin pro- i przeciwzapalnych [12]. Mikrobiota jelitowa ma ponadto wpływ m.in. na stężenie kortyzolu we krwi, który z kolei oddziałuje na funkcjonowanie różnych narządów i na swój sposób napędza spiralę stresu. Liczne prace naukowe potwierdzają związek dużego natężenia stresu z rozwojem chorób psychicznych. Przede wszystkim zbyt duże i długotrwałe subiektywne przeciążenie zwiększa ryzyko zachorowania na poważne choroby psychiczne. Korzystny skład mikrobioty jelitowej może być zatem czynnikiem pomagającym chronić organizm przed dekompensacją psychiczną i doskonałą bazą, która daje możliwość efektywnej pracy nad własnym postrzeganiem i tolerowaniem stresu [8].

Liczne prace naukowe potwierdzają również zależność między natężeniem stresu a zmianami w składzie mikrobioty jelitowej [13]. U pacjentów chorych psychicznie można zaobserwować specyficzny skład mikrobioty jelitowej, różniący się od jej składu u zdrowej populacji [14,15,16]. Zatem skoro stres odgrywa istotną rolę w przebiegu chorób psychicznych i jednocześnie ma ewidentny wpływ na skład mikrobioty jelitowej, istotne wydaje się dogłębne zrozumienie jej roli w procesie diagnostycznym i terapeutycznym zaburzeń psychicznych.

Badania naukowe ostatnich lat wskazują na ścisłe zależności pomiędzy składem i funkcją mikrobioty jelitowej, integralnością bariery jelitowej a samopoczuciem i dolegliwościami brzusznymi. Na te ostatnie szczególnie narażeni są pacjenci psychiatryczni wymagający leczenia farmakologicznego.

Leczenie psychiatryczne

Leczenie psychiatryczne jest skomplikowane nie tylko ze względu na trudności diagnostyczne i mnogość czynników wpływających na zdrowie czy w ogóle stan psychiczny pacjenta, ale również ze względu na skutki psychofarmakoterapii. Leki stosowane w psychiatrii z jednej strony pomagają w opanowaniu objawów zaburzeń psychicznych, z drugiej jednak stanowią poważne zagrożenie dla zdrowia, powodując liczne zaburzenia kardiometaboliczne [17].

Co ciekawe, leki stosowane w psychiatrii, pomimo dużej heterogenności w składzie chemicznym, w większości działają przeciwbakteryjne. Udowodnione zostało również działanie przeciwdepresyjne niektórych antybiotyków z grupy tetracyklin. Ponadto wiele działań niepożądanych antybiotyków dotyczy objawów neurologicznych i psychicznych. Zatem związek pomiędzy składem jakościowym i ilościowym mikrobioty jelitowej a funkcjonowaniem mózgu i OUN jest widoczny na wielu poziomach. Znany jest udział mikrobioty jelitowej w patogenezie oraz przebiegu klinicznym zaburzeń neurorozwojowych [18,19,20] oraz schorzeń neurodegeneracyjnych [21,22]. Udowodniono, że endotoksyny (lipopolisacharydy) uwalniane przez drobnoustroje mogą wpływać na nastrój oraz zdolności poznawcze. Nic zatem dziwnego, że to właśnie w składzie i funkcji mikrobioty badacze widzą nowe możliwości terapeutyczne.

Temat wzajemnych interakcji psychofarmaceutyków z mikrobiotą jelitową jest o tyle aktualny, że stosowanie leków psychiatrycznych z roku na rok stale rośnie.

Psychofarmaceutyki

W badaniach naukowych zauważono np., że w jelicie osób chorych na depresję znajduje się dużo mniej rodzajów bakterii niż u osób zdrowych [23]. Wiadomo, że różnorodność bakterii może być traktowana jako swojego rodzaju marker dobrostanu w organizmie ludzkim, natomiast mała różnorodność jest oznaką problemów zdrowotnych. U osób chorych na depresję dominują bakterie, które produkują metabolity niekorzystnie wpływające na zdrowie, natomiast w zdrowej populacji znajdujemy dużo więcej szczepów bakteryjnych wspierających zwalczanie stanów zapalnych w organizmie. Stany zapalne są zmorą cywilizowanego świata, ponieważ są współodpowiedzialne za powstawanie najróżniejszych chorób zarówno fizycznych, jak i psychicznych.

Co ciekawe, w eksperymentach przeprowadzonych na zwierzętach zauważono, że jeżeli jelita zdrowych myszy zasiedli się bakteriami pobranymi z jelit myszy przejawiających zachowania depresyjne, to do tej pory zdrowe myszy też zaczną takie zachowania prezentować. Natomiast zmiana mikrobioty u myszy chorych na bakterie od myszy zdrowych prowadzi do znaczącej redukcji ich zachowań depresyjnych. Tego typu eksperymenty pozwalają wysnuć hipotezę, że mikrobiota jelitowa nie tylko zmienia się podczas depresji, ale najprawdopodobniej jest ważnym czynnikiem współdziałającym już podczas rozwoju zaburzeń psychicznych.

Badania pokazują, że skład mikroorganizmów ma nie tylko wpływ na szeroko pojęte zdrowie fizyczne i psychiczne, ale również na skuteczność farmakoterapii [24]. To odkrycie zmusza do przewartościowania sposobu myślenia o farmakokinetyce i farmakodynamice leków. Zrozumienie roli mikrobioty jelitowej w interakcjach z lekami jest kluczowe w rozwoju metod terapeutycznych ukierunkowanych na mikroorganizmy jelitowe, które m.in. mogą znacząco zwiększyć skuteczność działania leków i pomóc w redukcji działań niepożądanych.

Wpływ bakterii jelitowych na metabolizm leków może mieć charakter bezpośredni (kiedy bakterie np. w procesie acetylacji, dekoniugacji czy dehydratacji zmieniają strukturę chemiczną leku) lub pośredni (kiedy dochodzi do współzawodnictwa o enzymy i receptory, a w konsekwencji o zmianę w sygnalizacji komórkowej). W tych procesach powstają metabolity bakteryjne, które krążąc w krwiobiegu, po przedostaniu się do wątroby zostają wydalone z żółcią do dwunastnicy. To z kolei prowadzi do uruchomienia kaskady procesów komórkowych, również wpływając na skuteczność terapii. Mało tego – wszystkie te procesy mogą być przyczyną zwiększonych działań niepożądanych. Dodatkowo większość leków psychiatrycznych ma działanie przeciwdrobnoustrojowe, czyli bezpośrednio wpływa na skład mikrobioty jelitowej pacjenta, a ta przecież sama w sobie wywiera znaczący wpływ na stan zdrowia osoby leczonej.

Leki przeciwpsychotyczne

Leki przeciwpsychotyczne, obok leków przeciwdepresyjnych i uspokajających, są najczęściej stosowanymi w psychiatrii. Mają one za zadanie niwelować objawy psychotyczne, będące jednym z symptomów schizofrenii, depresji czy zaburzeń dwubiegunowych. Doskonale nadają się także do łagodzenia stanów pobudzenia, natarczywych myśli czy np. tików. Leki przeciwpsychotyczne są niezbędne w leczeniu psychiatrycznym licznych chorób. Dzielą się na leki pierwszej generacji (first-generation antipsychotics, FGAs) i tzw. atypowe leki przeciwpsychotyczne drugiej generacji (second-generation antipsychotics, SGAs). FGAs blokując przede wszystkim receptory dopaminy, pozwalają na obniżenie jej poziomu, co np. w regionie mezolimbicznym mózgu prowadzi do wyciszenia halucynacji. Niestety leki te mają szereg działań niepożądanych, z których najgroźniejszym wydaje się złośliwy zespół neuroleptyczny (neuroleptic malignant syndrome,NMS), wymagający wdrożenia leczenia metodami intensywnej terapii. Na szczęście NMS zdarza się rzadko, przede wszystkim dzięki wprowadzeniu leków drugiej generacji. SGAs oddziałując na większą ilość różnych receptorów, dużo rzadziej prowadzą do dyskinezy, jednak zaburzenia metaboliczne w terapii lekami przeciwpsychotycznymi dotykają, przy długotrwałym ich stosowaniu, w dalszym ciągu niemalże każdego pacjenta.

Biorąc pod uwagę przeciwdrobnoustrojowe właściwości leków przeciwpsychotycznych, wydaje się, że obserwowane w przebiegu terapii tymi lekami zaburzenia metaboliczne mogą być wywołane niekorzystnymi zmianami w składzie mikroorganizmów odpowiedzialnych za aktywność metaboliczną. Liczne opracowania kliniczne dowiodły, że terapia wykorzystująca SGAs wywołuje istotne zmiany w liczebności głównych typów mikroorganizmów jelitowych, czego konsekwencją jest wzrost masy ciała, hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, nadciśnienie tętnicze oraz zaburzenia metabolizmu glukozy, co znamiennie zwiększa ryzyko rozwoju zespołu metabolicznego oraz incydentów sercowo-naczyniowych [25]. W badaniach z udziałem gryzoni udowodniono, że przyrost masy ciała w trakcie leczenia olanzapiną (SGA) i risperidonem (SGA) jest ściśle uzależniony od składu mikrobioty jelitowej [26,27,28].

K.J. Davey wraz z zespołem [29] opisali fenomen niwelowania metabolicznych skutków ubocznych leczenia szczurów olanzapiną przez jednoczesne podawanie również antybiotyku. Amy Chia-Ching Kao i jej zespół [30] udowodnili z kolei, że podawanie prebiotyku B-GOS istotnie zmniejszało przyrost masy ciała u szczurów leczonych olanzapiną, jednocześnie nie wpływając na mechanizm działania leku. Oczywiście mechanizm przyrostu masy ciała u ludzi leczonych psychiatrycznie jest dużo bardziej skomplikowany i wymaga złożonych badań klinicznych. Mimo wszystko przytoczone prace jednoznacznie wskazują kierunek dalszych poszukiwań możliwości radzenia sobie z zaburzeniami metabolicznymi podczas terapii lekami przeciwpsychotycznymi. Jest to konieczne, ponieważ to właśnie w głównej mierze zaburzenia metaboliczne prowadzą do przerwania terapii, co z kolei jest fatalne w skutkach, jeśli chodzi o przebieg chorób psychicznych. Wyniki przeglądu zakresu literatury (scoping review) z 2022 r., w którym analizowano 46 badań, wykazały, że leki antypsychotyczne wywołując zaburzenia w obrębie bariery jelitowej, w tym intensyfikację aktywności GALT (gut-associated lymphoid tissue) i obniżenie syntezy krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych (short-chain fatty acids, SCFA), są związane z indukcją zmian metabolicznych obserwowanych w trakcie takiej terapii [31].

Leki przeciwdepresyjne

Leki przeciwdepresyjne często są niezbędne w leczeniu różnych zaburzeń psychicznych. Są one nie tylko podstawą w leczeniu depresji, ale również odgrywają ważną rolę w terapii zaburzeń lękowych czy zaburzeń obsesyjno-kompulsywnych. Leki przeciwdepresyjne mają na celu zwiększenie ilości dostępnej serotoniny i noradrenaliny w mózgu. Ze względu na sposób działania dzielą się na: trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (TLPD), selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI), selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (serotonin norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI), inhibitory MAO (monoamine oxidase inhibitors) oraz leki o innym mechanizmie działania. Generalnie działanie leków przeciwdepresyjnych opiera się na hipotezie monoamin. Stosunkowo nowym odkryciem jest jednak fakt, że leki przeciwdepresyjne działają również przeciwbakteryjnie. Na przykład SSRI wpływają na fizjologię niektórych bakterii, hamując produkcję śluzu u gronkowców koagulazo-ujemnych. Leki przeciwdepresyjne wpływają w różnym stopniu na skład mikrobioty jelitowej, będąc toksycznymi dla poszczególnych szczepów, tak jak różne zestawienia mikroorganizmów w różnym stopniu oddziałują na przyswajalność i metabolizm leku, zmieniając jego skuteczność.

Badania u ludzi nie są zbyt liczne, jednak udało się zaobserowawać, że podawanie probiotyków wraz z lekami przeciwdepresyjnymi skutkuje ich zwiększoną skutecznością kliniczną [32] oraz poprawia zdolności poznawcze chorych [33,34].

Psychobiotyki

Psychobiotyki, czyli probiotyki wspierające zdrowie psychiczne, cieszą się obecnie dużym zainteresowaniem badaczy, lekarzy oraz pacjentów cierpiących na zaburzenia psychiczne, a także osób narażonych na stres. Pionierami badań nad psychobiotykami byli John F. Cryan i Timothy G. Dinan, którzy wprowadzili ten termin do słownika medycznego [35]. Badania na zwierzętach dostarczyły pierwszych dowodów na rolę probiotyków w kształtowaniu zdrowia emocjonalnego. Udowodniono, że podawanie psychobiotyków wpływa na skład mikrobioty jelitowej i może zmieniać zachowanie badanych zwierząt [36,37]. Ponadto wykazano, że wybrane szczepy probiotyczne, należące do grupy psychobiotyków, wpływają na aktywność nerwu błędnego, a przy odpowiednio długim podawaniu mogą zmieniać ekspresję receptorów GABA (gamma-aminobutyric acid) związanych z patogenezą zaburzeń lękowo-depresyjnych [38]. Co więcej, liczne badania eksperymentalne i kliniczne wykazały, że niektóre probiotyki są w stanie obniżyć stężenie kortyzolu u ludzi [21] i jego odpowiednika – kortykosteronu u zwierząt [39]. Wynika z tego, że są one również pośrednio zaangażowane w regulację osi HPA [40].

Zaburzenia w funkcjonowaniu tej osi są związane z tzw. obciążeniem allostatycznym [41]. Termin „allostaza” został użyty w celu konceptualizacji odpowiedzi fizjologicznych, które umożliwiają adaptację do wymagań środowiskowych wynikających z sytuacji stresowych [42]. Mediatory allostazy obejmują hormony, neuroprzekaźniki, substancje neurotroficzne, markery stresu oksydacyjnego i stanu zapalnego. Krótkotrwała aktywacja tych mechanizmów może być korzystna dla procesu utrzymania homeostazy organizmu, jednak przewlekła stanowi szkodliwe obciążenie dla organizmu i została zdefiniowana jako obciążenie allostatyczne (allostatic load, AL). Z kolei negatywny wpływ tego obciążenia na zdrowie psychiczne i fizyczne został zdefiniowany jako przeciążenie allostatyczne. Zmiany te mogą prowadzić do zaburzeń psychicznych i przewlekłych chorób somatycznych, takich jak choroby metaboliczne lub sercowo-naczyniowe. Jednym z czynników wpływających na obciążenie allostatyczne mogą być zmiany w mikrobiocie jelitowej [43].

Wyniki prowadzonych w ostatnich latach badań wyraźnie wskazują, że stosowanie psychobiotyków może przynosić korzyści zdrowotne pacjentom leczonym z powodu zaburzeń psychicznych. Jednymi z najlepiej przebadanych szczepów bakterii z grupy psychobiotyków są L. heleveticus Rosell-52 i B. longum Rosell-175. Wykazano, że podawanie L. heleveticus Rosell-52 zwierzętom narażonym na stres zmniejsza adhezję patogenów do komórek nabłonka jelitowego, zapobiega ich translokacji oraz zmniejsza syntezę cytokin prozapalnych i może mieć działanie ochronne na struktury układu limbicznego narażone na długotrwały stres [44]. Co ciekawe, podawanie L. heleveticus Rosell-52 i B. longum Rosell-175 matkom szczurów poddanych wysokiemu stresowi może uchronić kolejne pokolenia przed negatywnymi konsekwencjami tego obciążenia [45]. Szczególnie obecnie, w dobie badań nad przenoszeniem się skutków stresu z pokolenia na pokolenie, obserwacja ta daje ogromną nadzieję na skuteczną pomoc nie tylko bezpośrednio obciążonym jednostkom, ale także ich potomstwu. Badania kliniczne wykazały, że podawanie zdrowym osobom szczepów bakterii L. heleveticus Rosell-52 i B. longum Rosell-175 zmniejsza dyskomfort żołądkowo-jelitowy wywołany nadmiernym stresem [46], a także ma pozytywny wpływ na samopoczucie badanych, zmniejsza nasilenie lęku i wydalanie kortyzolu. W marcu 2016 r. The Natural and Non-prescription Health Products Directorate (kanadyjski urząd zajmujący się regulacjami dotyczącymi produktów zdrowotnych naturalnych oraz wydawanych bez recepty) opublikował następujące zalecenia dotyczące stosowania psychobiotyku zawierającego połączenie tych bakterii:

• łagodzenie ogólnych objawów niepokoju;
• łagodzenie objawów żołądkowo-jelitowych spowodowanych stresem;
• wspieranie równowagi emocjonalnej.

Poniżej omówione zostaną kwestie związane ze stosowaniem psychobiotyków u pacjentów z depresją, objawami lęku i stresu.

Depresja

W wielu badaniach wykazano, że u pacjentów z depresją skład mikrobioty jelitowej jest inny niż u osób zdrowych. Zwierzęta doświadczalne, którym przeszczepiono stolec od pacjentów z depresją, zaczęły przejawiać zachowania depresyjne. Chociaż mechanizm tego związku pozostaje nieznany [23], postuluje się, że zmiany taksonomiczne obserwowane u pacjentów z depresją są związane z efektami prozapalnymi, zmniejszoną produkcją SCFA, upośledzoną integralnością bariery jelitowej i zaburzonymi szlakami metabolicznymi (m.in. tryptofanu i GABA). Jednak tylko w kilku publikacjach potwierdzono te obserwacje przy użyciu analizy metagenomicznej i metabolomicznej oraz oceny parametrów immunologicznych lub markerów przepuszczalności jelitowej. W badaniach klinicznych nie zaobserwowano jednoznacznego wpływu leków przeciwdepresyjnych na mikrobiotę, jednak kolejne projekty badawcze wymagają zaangażowania większej liczby pacjentów i analiz mechanistycznych [47,48]. Liczne badania i metaanalizy wykazały korzystny wpływ psychobiotyków na nastrój. Większość z nich przeprowadzono u osób zdrowych lub z niepotwierdzoną depresją. Niedawno opublikowany przegląd systematyczny i meta-analiza obejmowały dziesięć randomizowanych badań klinicznych, w których analizowano skuteczność oraz mechanizmy działania psychobiotyków u pacjentów z depresją [32]. Spośród przeanalizowanych badań w czterech odnotowano zmniejszenie objawów depresji, a w dwóch poprawę funkcji poznawczych. Uważa się, że probiotyki wpływają na ekspresję genów bakteryjnych i mogą indukować odpowiedź przeciwzapalną w komórce, ponadto zmniejszają stężenie neurotoksycznej kynureniny we krwi i wpływają na metabolizm tryptofanu. Wykazano, że podawanie psychobiotyków powodowało wzrost stężenia neurotroficznego czynnika pochodzenia mózgowego (brain-derived neurotrophic factor, BDNF) we krwi, co może zmniejszać nasilenie objawów depresji [49]. Ze względu na niewielką liczbę badań nie można wyciągnąć jednoznacznych wniosków na temat szczepów lub ich kombinacji, dawek i czasu ich podawania w depresji; wiadomo jednak, że pacjenci mogą odnieść korzyści ze stosowania probiotyków, zwłaszcza w połączeniu z lekami przeciwdepresyjnymi. Przyszłe badania w tym zakresie wymagają standaryzacji, począwszy od selekcji pacjentów, pobierania materiału biologicznego, sekwencjonowania i standaryzowanej analizy bioinformatycznej.

Należy podkreślić, że przyczyna depresji nie jest znana, a choroba ma wieloczynnikową etiologię. Dlatego wiedza o mikrobiota nie odpowie na wszystkie pytania dotyczące etiologii i leczenia tej choroby, ale trzeba ją traktować jako ważny element środowiskowy, który ma znaczenie w jej etiopatogenezie i stwarza nowe możliwości monitorowania i leczenia pacjentów.

Lęk

Właściwości anksjolityczne probiotyków zostały zaobserwowane w badaniach przedklinicznych i klinicznych, w których oceniano wpływ tej grupy preparatów na objawy lęku towarzyszące innym chorobom, takim jak zespół jelita nadwrażliwego (irritable bowel syndrome, IBS). Dotychczas opublikowano tylko jedno badanie, w którym analizowano wpływ probiotyków na uogólnione zaburzenia lękowe (kryteria DSM-V – Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-V) u pacjentów leczonych sertraliną. Po ośmiu tygodniach badania zaobserwowano poprawę w wynikach Skali lęku Hamiltona (Hamilton Anxiety Rating Scale, HAM-A) [50].

Stres

Stwierdzono, że choroby współistniejące związane ze stresem, takie jak depresja i lęk, są związane ze zmianami mikrobiomu jelitowego wśród pracowników służby zdrowia pracujących bezpośrednio (na pierwszej linii) z chorymi na COVID-19. Podczas półrocznej obserwacji kilka drobnoustrojów było powiązanych ze stanem zdrowia psychicznego, w tym „głównie Faecalibacterium spp. i [Eubacterium] eligens group spp. – oba o działaniu przeciwzapalnym. Warto zauważyć, że model predykcyjny wykazał, że niska liczebność niehodowanych bakterii z grupy [Eubacterium] hallii i wysoka liczebność Bacteroides eggerthii […] (bezpośrednio po dwumiesięcznej pracy „na pierwszej linii”) były istotnymi determinantami ponownego pojawienia się objawów przewlekłego stresu pourazowego” (post-traumatic stress disorder, PTSD) u tych pracowników [51].

Należy podkreślić, że działanie psychobiotyków jest zależne od szczepu oraz że fermentowana żywność, np. jogurty, kiszonki nie jest probiotykiem. Ponadto probiotyki mogą nie działać w ten sam sposób u wszystkich osób ze względu na ich cechy genetyczne, dietę i potencjał kolonizacyjny probiotyków. W związku z tym jeden psychobiotyk może nie działać skutecznie we wszystkich przypadkach lęku i depresji. Ważne jest również, że psychobiotyki nie są lekami psychotropowymi i ich działanie uzupełnia zarówno farmakoterapię, jak i psychoterapię. Potrzebne są dalsze badania na zróżnicowanej populacji w celu określenia skuteczności, czasu stosowania, działań niepożądanych i dawkowania tej grupy produktów. Przyszłe badania mogą również obejmować uwarunkowania genetyczne, np. te odnoszące się do kolonizacji psychobiotyków i ich skuteczności. Spersonalizowana medycyna zyskuje coraz większą popularność wśród naukowców i świadczeniodawców opieki zdrowotnej. W szczególności testowanie interwencji dietetycznych i analiza mikrobiomów pacjentów może okazać się skuteczną strategią poprawy samopoczucia i zdrowia psychicznego. Psychobiotyki jako niedrogie i bezpieczne środki mogą być postrzegane (zwłaszcza w krajach rozwijających się) jako suplementy diety, skuteczne wśród osób z czynnikami ryzyka, które są narażone na wysokie ryzyko depresji lub innych chorób współistniejących związanych ze stresem [52].

Szczepy psychobiotyczne wraz z odpowiednimi referencjami zostały przedstawione w tabeli 1.

Tabela 1. Psychobiotyki. Część z wymienionych szczepów jest dostępna w produktach znajdujących się na polskim rynku (nazwy prepratów podane są w nawiasach).

Podsumowanie

Dotychczas zebrane dane sugerują, że modulacja mikrobiomu może przyczynić się do efektu terapeutycznego niektórych psychofarmaceutyków, które z kolei przez modyfikację mikrobioty mogą wpływać na skuteczność działania danego leku [67]. Zebrano już wiele dowodów na to, że skład mikrobioty jelitowej jest specyficzny u osób chorych psychicznie [67,68,69]. Obserwacje te skłaniają do hipotezy, że skład mikrobioty koreluje ze stanem psychicznym badanych. Ten nowy kierunek badań daje nadzieję na skuteczniejsze leczenie pacjentów psychiatrycznych, ale również na pomoc tym chorym, którzy do tej pory należeli do grupy osób odpornych na leczenie psychofarmakologiczne. Poza tym dzięki lepszej skuteczności podawanego leku, możliwe jest obniżenie jego dawki, co z kolei redukuje ryzyko działań niepożądanych. Rola mikrobioty jelitowej w przebiegu chorób psychicznych jest niepodważalna, a Sofia Cussotto wraz z zespołem [24] postawili nawet hipotezę, że modulacja składu mikrobioty jelitowej przez leki psychiatryczne nie powinna być traktowana jedynie jako działanie niepożądane, ale jako integralna część ich działania ukierunkowanego na objawy chorób psychicznych. Co ciekawe, w przeprowadzonych badaniach podczas podawania leków przeciwpsychotycznych o różnych strukturach chemicznych obserwowano niezwykle podobny wzór składu mikrobioty jelitowej u badanych. Biorąc pod uwagę, że zachwianie równowagi w składzie mikrobioty może przyczyniać się do brzemiennych w skutkach zaburzeń metabolicznych i procesów zapalnych w organizmie, analiza mikrobioty jelitowej oraz jej stabilizacja wydają się niezbędną, integralną częścią leczenia psychiatrycznego pacjentów.

Niezbędne są dalsze badania, które pozwolą zrozumieć, czy i jak mikrobiota jelitowa może przyczynić się nie tylko do efektywnego działania leków psychiatrycznych, ale także do poprawy objawów oraz samopoczucia pacjentów niezależnie od farmakoterapii.

Badanie wpływu mikrobioty na powstawanie i przebieg choroby oraz na skuteczność leczenia jest bardzo ciekawym kierunkiem rozwoju medycyny personalizowanej. Dotychczas znaczenie predykcyjne analizy mikrobioty w doborze lub skuteczności leczenia przeciwpsychotycznego wydawało się bardzo odległe. Badania w tym kierunku wymagają standaryzacji oraz walidacji; to samo dotyczy roli mikrobioty jako markera skuteczności i bezpieczeństwa leczenia antypsychotykami. Zdecydowanie większe nadzieje należy wiązać ze stosowaniem psychobiotyków. Warto o tym pamiętać, szczególnie pracując z pacjentami psychiatrycznymi, dlatego że odpowiedni skład mikrobioty jelitowej może nie tylko znacznie łagodzić dolegliwości związane z zaburzeniami metabolicznymi wywołanymi psychofarmakoterapią, ale również dodatkowo wspomóc pozytywne działanie leku na pacjenta, optymalizując proces terapeutyczny. Natomiast u pacjentów nie wymagających psychofarmakoterapii właściwy skład mikrobioty jelitowej może zwiększyć odporność danego pacjenta na stres, a tym samym przyczynić się do stabilizacji nastroju, dając doskonałe podwaliny i możliwości do pracy psychoterapeutycznej. Stabilizacja nastroju jest generalnie niezwykle ważnym elementem pracy z pacjentami psychiatrycznymi. Wahania nastroju są niezwykle uciążliwe nie tylko dla samych poszkodowanych, ale też dla ich otoczenia. To one są często czynnikiem zapalnym konfliktów, które to z kolei są powodem kolejnych stresów, dopełniając błędne koło przeciążenia. Bardzo wiele czynników wpływa na skład mikrobioty jelitowej, należy jednak pamiętać, że pacjenci ze względu na psychopatologię własnych zaburzeń mają niezwykle ograniczone możliwości na konsekwentną modyfikację własnego stylu życia czy diety, które w naturalny sposób mogłyby pozytywnie wpłynąć na jej skład, dlatego suplementacja wydaje się w tej grupie chorych niezbędnym wsparciem. Poza tym podawanie pacjentom dokładnie w tym kierunku przebadanych szczepów bakterii pozytywnie wpływających na oś mózgowo-jelitową pozwala na celowane wsparcie tej osi, a w konsekwencji na szeroko pojęte zdrowie psychiczne. Na szczególną uwagę zasługują szczepy Lactobacillus helveticus Rosell-52 oraz Bifidobacterium longum Rosell-175. W badaniach naukowych potwierdzono, że obniżają one zawartość kortyzolu we krwi, redukują objawy ze strony układu pokarmowego, pomagają w stabilizacji nastroju i zmniejszają intensywność lęku [70]. Dzięki tym właściwościom są one niezwykle ważnym czynnikiem wewnętrznym w modelu podatności na stres i umożliwiają pacjentom efektywniejsze radzenie sobie z obciążeniami. Modulacja mikrobioty jelitowej powinna być zatem traktowana jako fundament leczenia psychiatrycznego, który daje realne szanse na lepsze efekty terapeutyczne.

Konflikt interesów: IŁ jest udziałowcem firmy produkującej probiotyki oraz zajmującej się badaniami mikrobiomu.

Autorzy

Agata Misera

Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie, Wydział Nauk o Zdrowiu
ORCID:0000-0003-0902-8803

Igor Łoniewski

Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie, Wydział Nauk o Zdrowiu
ORCID: 0000-0002-5398-4985

Bibliografia

1. Sylvia KE, Demas GE. A gut feeling: Microbiome-brain-immune interactions modulate social and affective behaviors. Hormones and Behavior. 2018; 99: 41-49.
2. Zorn JV, Schür RR, Boks MP, et al. Cortisol stress reactivity across psychiatric disorders: A systematic review and meta-analysis. Psychoneuroendocrinology. 2017; 77: 25-36.
3. Lazarus R, Folkman S. Stress, Appraisal, and Coping. Springer Publishing Company, 1984.
4. Skonieczna-Żydecka K, Łoniewski I, Marlicz W, Karakiewicz B. Mikrobiota jelitowa jako potencjalna przyczyna zaburzeń funkcjonowania emocjonalnego człowieka. Medycyna Doświadczalna i Mikrobiologia. 2017; 69: 163-176.
5. Landowski J. Neurobiology of stress. Neuropsychiatria i Neuropsychologia/Neuropsychiatry and Neuropsychology. 2007; 2: 26-36.
6. Davis MT, Holmes SE, Pietrzak RH, Esterlis I. Neurobiology of Chronic Stress-Related Psychiatric Disorders: Evidence from Molecular Imaging Studies. Chronic Stress (Thousand Oaks). 2017; 1: 2470547017710916.
7. Zuckerman M. Diathesis-stress models. In: Vulnerability to psychopathology:  A biosocial model. Washington, DC, US: American Psychological Association, 1999: 3-23.
8. Misera A, Łoniewski I, Palma J, et al. Clinical significance of microbiota changes under the influence of psychotropic drugs. An updated narrative review. Frontiers in Microbiology. 2023; 14.
9. de Vos WM, Tilg H, Van Hul M, Cani PD. Gut microbiome and health: mechanistic insights. Gut. 2022; 71: 1020-1032.
10. Shanahan F, Ghosh TS, O’Toole PW. The Healthy Microbiome-What Is the Definition of a Healthy Gut Microbiome? Gastroenterology. 2021; 160: 483-494.
11. Kundu P, Blacher E, Elinav E, Pettersson S. Our Gut Microbiome: The Evolving Inner Self. Cell. 2017; 171: 1481-1493.
12. Kim Y-K, Shin C. The Microbiota-Gut-Brain Axis in Neuropsychiatric Disorders: Pathophysiological Mechanisms and Novel Treatments. Curr Neuropharmacol. 2018; 16: 559-573.
13. Molina-Torres G, Rodriguez-Arrastia M, Roman P, et al. Stress and the gut microbiota-brain axis. Behav Pharmacol. 2019; 30: 187-200.
14. Naseribafrouei A, Hestad K, Avershina E, et al. Correlation between the human fecal microbiota and depression. Neurogastroenterol Motil. 2014; 26: 1155-1162.
15. Nguyen TT, Kosciolek T, Eyler LT, et al. Overview and systematic review of studies of microbiome in schizophrenia and bipolar disorder. J Psychiatr Res. 2018; 99: 50-61.
16. Nguyen TT, Kosciolek T, Maldonado Y, et al. Differences in gut microbiome composition between persons with chronic schizophrenia and healthy comparison subjects. Schizophr Res. 2019; 204: 23-29.
17. Skonieczna-Żydecka K, Łoniewski I, Misera A, et al. Second-generation antipsychotics and metabolism alterations: a systematic review of the role of the gut microbiome. Psychopharmacology (Berl). 2019; 236: 1491-1512.
18. Evrensel A, Ceylan ME. The Gut-Brain Axis: The Missing Link in Depression. Clin Psychopharmacol Neurosci. 2015; 13: 239-244.
19. Madore C, Leyrolle Q, Lacabanne C, et al. Neuroinflammation in Autism: Plausible Role of Maternal Inflammation, Dietary Omega 3, and Microbiota. Neural Plast. 2016; 2016: 3597209.
20. Slyepchenko A, Maes M, Jacka FN, et al. Gut Microbiota, Bacterial Translocation, and Interactions with Diet: Pathophysiological Links between Major Depressive Disorder and Non-Communicable Medical Comorbidities. Psychother Psychosom. 2017; 86: 31-46.
21. Messaoudi M, Lalonde R, Violle N, et al. Assessment of psychotropic-like properties of a probiotic formulation (Lactobacillus helveticus R0052 and Bifidobacterium longum R0175) in rats and human subjects. Br J Nutr. 2011; 105: 755-764.
22. Ostrowska L, Marlicz W, Łoniewski I. Transplantacja mikroflory jelitowej w leczeniu otyłości i zaburzeń metabolicznych – metoda nadal ryzykowna i niepotwierdzona wynikami badań klinicznych. Forum Zaburzeń Metabolicznych. 2013; 4.
23. Łoniewski I, Misera A, Skonieczna-Żydecka K, et al. Major Depressive Disorder and gut microbiota – Association not causation. A scoping review. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2021; 106: 110111.
24. Cussotto S, Clarke G, Dinan TG, Cryan JF. Psychotropic Drugs and the Microbiome. Mod Trends Psychiatry. 2021; 32: 113-133.
25. Flowers SA, Evans SJ, Ward KM, et al. Interaction Between Atypical Antipsychotics and the Gut Microbiome in a Bipolar Disease Cohort. Pharmacotherapy. 2017; 37: 261-267.
26. Davey KJ, O’Mahony SM, Schellekens H, et al. Gender-dependent consequences of chronic olanzapine in the rat: effects on body weight, inflammatory, metabolic and microbiota parameters. Psychopharmacology (Berl). 2012; 221: 155-169.
27. Morgan AP, Crowley JJ, Nonneman RJ, et al. The antipsychotic olanzapine interacts with the gut microbiome to cause weight gain in mouse. PLoS One. 2014; 9: e115225.
28. Bahr SM, Weidemann BJ, Castro AN, et al. Risperidone-induced weight gain is mediated through shifts in the gut microbiome and suppression of energy expenditure. EBioMedicine. 2015; 2: 1725-1734.
29. Davey KJ, Cotter PD, O’Sullivan O, et al. Antipsychotics and the gut microbiome: olanzapine-induced metabolic dysfunction is attenuated by antibiotic administration in the rat. Transl Psychiatry. 2013; 3: e309.
30. Kao AC-C, Spitzer S, Anthony DC, et al. Prebiotic attenuation of olanzapine-induced weight gain in rats: analysis of central and peripheral biomarkers and gut microbiota. Transl Psychiatry. 2018; 8: 66.
31. Singh R, Stogios N, Smith E, et al. Gut microbiome in schizophrenia and antipsychotic-induced metabolic alterations: a scoping review. Ther Adv Psychopharmacol. 2022; 12: 20451253221096525.
32. Misera A, Liśkiewicz P, Łoniewski I, et al. Effect of Psychobiotics on Psychometric Tests and Inflammatory Markers in Major Depressive Disorder: Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials with Meta-Regression. Pharmaceuticals (Basel). 2021; 14: 952.
33. Chahwan B, Kwan S, Isik A, et al. Gut feelings: A randomised, triple-blind, placebo-controlled trial of probiotics for depressive symptoms. J Affect Disord. 2019; 253: 317-326.
34. Rudzki L, Ostrowska L, Pawlak D, et al. Probiotic Lactobacillus Plantarum 299v decreases kynurenine concentration and improves cognitive functions in patients with major depression: A double-blind, randomized, placebo controlled study. Psychoneuroendocrinology. 2019; 100: 213-222.
35. Dinan TG, Stanton C, Cryan JF. Psychobiotics: a novel class of psychotropic. Biol Psychiatry. 2013; 74: 720-726.
36. Arseneault-Bréard J, Rondeau I, Gilbert K, et al. Combination of Lactobacillus helveticus R0052 and Bifidobacterium longum R0175 reduces post-myocardial infarction depression symptoms and restores intestinal permeability in a rat model. Br J Nutr. 2012; 107: 1793-1799.
37. Malick M, Gilbert K, Daniel J, et al. Vagotomy prevents the effect of probiotics on caspase activity in a model of postmyocardial infarction depression. Neurogastroenterol Motil. 2015; 27: 663-671.
38. Wang H, Lee I-S, Braun C, Enck P. Effect of Probiotics on central nervous system functions in animals and humans: a systematic review. J Neurogastroenterol Motil. 2016; 22: 589-605.
39. Gareau MG, Jury J, MacQueen G, et al. Probiotic treatment of rat pups normalises corticosterone release and ameliorates colonic dysfunction induced by maternal separation. Gut. 2007; 56: 1522-1528.
40. Misiak B, Łoniewski I, Marlicz W, et al. The HPA axis dysregulation in severe mental illness: Can we shift the blame to gut microbiota? Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2020; 102: 109951.
41. McEwen BS, Stellar E. Stress and the individual. Mechanisms leading to disease. Arch Intern Med. 1993; 153: 2093-2101.
42. Misiak B, Frydecka D, Zawadzki M, et al. Refining and integrating schizophrenia pathophysiology – relevance of the allostatic load concept. Neurosci Biobehav Rev. 2014; 45: 183-201.
43. Shiels PG, Buchanan S, Selman C, Stenvinkel P. Allostatic load and ageing: linking the microbiome and nutrition with age-related health. Biochem Soc Trans. 2019; 47: 1165-1172.
44. Girard S-A, Bah TM, Kaloustian S, et al. Lactobacillus helveticus and Bifidobacterium longum taken in combination reduce the apoptosis propensity in the limbic system after myocardial infarction in a rat model. Br J Nutr. 2009; 102: 1420-1425.
45. Callaghan BL, Cowan CSM, Richardson R. Treating Generational Stress: Effect of Paternal Stress on Development of Memory and Extinction in Offspring Is Reversed by Probiotic Treatment. Psychol Sci. 2016; 27: 1171-1180.
46. Diop L, Guillou S, Durand H. Probiotic food supplement reduces stress-induced gastrointestinal symptoms in volunteers: a double-blind, placebo-controlled, randomized trial. Nutr Res. 2008; 28: 1-5.
47. Liśkiewicz P, Pełka-Wysiecka J, Kaczmarczyk M, et al. Fecal Microbiota Analysis in Patients Going through a Depressive Episode during Treatment in a Psychiatric Hospital Setting. J Clin Med. 2019; 8: 164.
48. Liśkiewicz P, Kaczmarczyk M, Misiak B, et al. Analysis of gut microbiota and intestinal integrity markers of inpatients with major depressive disorder. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. 2021; 106: 110076.
49. Heidarzadeh-Rad N, Gökmen-Özel H, Kazemi A, et al. Effects of a Psychobiotic Supplement on Serum Brain-derived Neurotrophic Factor Levels in Depressive Patients: A Post Hoc Analysis of a Randomized Clinical Trial. J Neurogastroenterol Motil. 2020; 26: 486-495.
50. Eskandarzadeh S, Effatpanah M, Khosravi-Darani K, et al. Efficacy of a multispecies probiotic as adjunctive therapy in generalized anxiety disorder: a double blind, randomized, placebo-controlled trial. Nutr Neurosci. 2021; 24: 102-108.
51. Gao F, Guo R, Ma Q, et al. Stressful events induce long-term gut microbiota dysbiosis and associated post-traumatic stress symptoms in healthcare workers fighting against COVID-19. J Affect Disord. 2022; 303: 187-195.
52. Ettman CK, Abdalla SM, Cohen GH, et al. Prevalence of Depression Symptoms in US Adults Before and During the COVID-19 Pandemic. JAMA Netw Open. 2020; 3: e2019686.
53. Takada M, Nishida K, Kataoka-Kato A, et al. Probiotic Lactobacillus casei strain Shirota relieves stress-associated symptoms by modulating the gut-brain interaction in human and animal models. Neurogastroenterol Motil. 2016; 28: 1027-1036.
54. Chong HX, Yusoff N a. A, Hor Y-Y, et al. Lactobacillus plantarum DR7 alleviates stress and anxiety in adults: a randomised, double-blind, placebo-controlled study. Benef Microbes. 2019; 10: 355-373.
55. Bagga D, Reichert JL, Koschutnig K, et al. Probiotics drive gut microbiome triggering emotional brain signatures. Gut Microbes. 2018; 9: 486-496.
56. Benton D, Williams C, Brown A. Impact of consuming a milk drink containing a probiotic on mood and cognition. Eur J Clin Nutr. 2007; 61: 355-361.
57. Rao AV, Bested AC, Beaulne TM, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled pilot study of a probiotic in emotional symptoms of chronic fatigue syndrome. Gut Pathog. 2009; 1: 6.
58. Messaoudi M, Violle N, Bisson J-F, et al. Beneficial psychological effects of a probiotic formulation (Lactobacillus helveticus R0052 and Bifidobacterium longum R0175) in healthy human volunteers. Gut Microbes. 2011; 2: 256-261.
59. Steenbergen L, Sellaro R, van Hemert S, et al. A randomized controlled trial to test the effect of multispecies probiotics on cognitive reactivity to sad mood. Brain Behav Immun. 2015; 48: 258-264.
60. Kazemi A, Noorbala AA, Azam K, et al. Effect of probiotic and prebiotic vs placebo on psychological outcomes in patients with major depressive disorder: A randomized clinical trial. Clin Nutr. 2019; 38: 522-528.
61. Kazemi A, Noorbala AA, Azam K, Djafarian K. Effect of prebiotic and probiotic supplementation on circulating pro-inflammatory cytokines and urinary cortisol levels in patients with major depressive disorder: A double-blind, placebo-controlled randomized clinical trial. Journal of Functional Foods. 2019; 52: 596-602.
62. Ghorbani Z, Nazari S, Etesam F, et al. The Effect of Synbiotic as an Adjuvant Therapy to Fluoxetine in Moderate Depression: A Randomized Multicenter Trial. Arch Neurosci. 2018; 5.
63. Akkasheh G, Kashani-Poor Z, Tajabadi-Ebrahimi M, et al. Clinical and metabolic response to probiotic administration in patients with major depressive disorder: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Nutrition. 2016; 32: 315-320.
64. Saccarello A, Montarsolo P, Massardo I, et al. Oral Administration of S-Adenosylmethionine (SAMe) and Lactobacillus Plantarum HEAL9 Improves the Mild-To-Moderate Symptoms of Depression: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study. Prim Care Companion CNS Disord. 2020; 22: 19m02578.
65. Reininghaus EZ, Platzer M, Kohlhammer-Dohr A, et al. PROVIT: Supplementary Probiotic Treatment and Vitamin B7 in Depression-A Randomized Controlled Trial. Nutrients. 2020; 12: 3422.
66. Reiter A, Bengesser SA, Hauschild A-C, et al. Interleukin-6 Gene Expression Changes after a 4-Week Intake of a Multispecies Probiotic in Major Depressive Disorder-Preliminary Results of the PROVIT Study. Nutrients. 2020; 12: 2575.
67. Jiang H, Ling Z, Zhang Y, et al. Altered fecal microbiota composition in patients with major depressive disorder. Brain Behav Immun. 2015; 48: 186-194.
68. Zheng P, Zeng B, Zhou C, et al. Gut microbiome remodeling induces depressive-like behaviors through a pathway mediated by the host’s metabolism. Mol Psychiatry. 2016; 21: 786-796.
69. Evans SJ, Bassis CM, Hein R, et al. The gut microbiome composition associates with bipolar disorder and illness severity. J Psychiatr Res. 2017; 87: 23-29.
70. Skonieczna-Żydecka K, Marlicz M. Monografia – Sanprobi® Stress. Współczesna Dietetyka. 2018;